La industria biofarmacéutica cubana en el combate contra la pandemia de COVID-19 (Resumen)

Artículo publicado este domingo por la Revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba   PRINCIPALES RESULTADOS

La industria biofarmacéutica cubana en el combate contra la pandemia de COVID-19 (Resumen)

BioCubaFarma ha trabajado en 16 proyectos de nuevos tratamientos y tecnologías médicas para prevenir y combatir la COVID-19, causada por el coronavirus SARS-Cov-2. De estos, hay 11 productos que se encuentran en estudios clínicos o ensayos de intervención en pacientes y grupos de riesgo.

Con fines preventivos se han evaluado 5 productos capaces de estimular la inmunidad, tanto innata como adaptativa, para diferentes grupos de riesgo (incluido el personal médico). Por su acción antiviral, 4 productos han sido empleados en pacientes infectados por el virus, recién diagnosticados, y 2 para contrarrestar el proceso de la tormenta de citocinas. Se trabaja en 3 sistemas diagnosticadores en el CIE y la producción nacional de respiradores artificiales, coordinada por el Centro de Neurociencias de Cuba.(13)

Los productos y proyectos científicos de BioCubaFarma se insertan en todos los espacios de control de la enfermedad; es decir:

– La prevención del contagio y la prevención del paso a la gravedad de los pacientes más vulnerables.

– El tratamiento de la enfermedad moderada, buscando el control de la viremia.

– El tratamiento de la enfermedad severa, buscando el control de la hiperinflamación sistémica.

– La recuperación de los pacientes curados, buscando la reducción de las posibles secuelas.

En el espacio preventivo destacan, entre otros productos, la Biomodulina T, el Factor de Transferencia y el Nasalferón.

Biomodulina-T, inmunomodulador de origen natural

La Biomodulina T es un extracto de timo bovino que contiene polipéptidos de bajo peso molecular (menor de 20 kDa), producido por el Centro de Biopreparados de Cuba (Biocen), en colaboración con el Instituto de Hematología e Inmunología, del MINSAP. Es un inmunomodulador eficaz en el tratamiento de afecciones respiratorias en adultos mayores que estimula la producción de linfocitos T CD4 y CD8 y la diferenciación de las células linfoblastoides del timo. El producto tiene actualmente indicación clínica para el tratamiento de infecciones respiratorias recurrentes en ancianos, el cual está asociado a su efecto inmunorrestaurador, y es útil para retardar la inmunosenescencia.(15)

Varios estudios sugieren su eficacia en el tratamiento de las deficiencias inmunitarias celulares en la infancia, en el VIH/sida, las enfermedades autoinmunitarias, la alergia y como tratamiento complementario para los pacientes sometidos a radioterapia y quimioterapia contra el cáncer.

En la COVID-19 se propuso su evaluación como tratamiento preventivo en grupos de riesgo (ancianos y personas con diabetes mellitus y padecimientos cardiovasculares). Las autoridades sanitarias cubanas han aclarado que no se trata de un medicamento que evite el contagio con el nuevo coronavirus, pero aseguran que ayuda a estimular el sistema inmunitario de las personas pertenecientes a estos grupos vulnerables para que, en caso de infección, su respuesta al virus sea mejor y presenten menos complicaciones. Actualmente se tratan alrededor de 20 000 personas con la Biomodulina-T y se estima que se beneficiarían con ella aproximadamente 100 000 personas en Cuba, lo cual daría protección a estos grupos de riesgo del país ante la COVID-19.

Hay un estudio observacional prospectivo en curso, en adultos mayores residentes en hogares de ancianos y admitidos en instituciones psiquiátricas, denominado “Evaluación de la seguridad y eficacia de Biomodulina T para la prevención de infecciones, incluido COVID-19, en adultos mayores en Cuba”.(16)

Hebertrans (Factor de Transferencia)

El Factor de Transferencia(17) es un hemoderivado obtenido por hemodiálisis de leucocitos, que transfiere inmunidad de un donante inmune a un receptor con déficit inmunológico. Su principal indicación son los pacientes con inmunodeficiencia celular, enfermedad caracterizada por la presencia de infecciones recurrentes. El propósito es mejorar el estado inmunológico de los pacientes con antecedentes de déficit de la respuesta inmunológica.

El producto se aplicó de forma profiláctica en grupos de riesgo.

Nasalferón (formulación nasal de IFN alfa-2b humano recombinante)

El Nasalferón es una formulación de IFN-alfa-2b-humano recombinante para administración nasal que, gracias a las propiedades inmunomoduladora y antiviral del IFN-alfa, logra una protección frente a la exposición al SARS-CoV-2. Su uso profiláctico fue autorizado con el propósito de proteger a poblaciones vulnerables y de máximo riesgo por exposición directa al virus.(18)

Han sido tratados 17 241 trabajadores de la salud y 1105 personas vulnerables (con edad avanzada y comorbilidades o por exposición indirecta al virus). En el grupo tratado se han reportado 27 infectados (0,15 %), lo que representa un 99,85 % de éxito profiláctico para Nasalferón y una reducción significativa del 8,6 % de positivos a la COVID-19 que existía entre el personal de salud en Cuba antes de implementarse la profilaxis con Nasalferón.

En la etapa de tratamiento de la enfermedad moderada destacan el Heberon® (interferón alfa 2b) y el Heberferon® (combinación de interferón alfa-2b e interferón gamma).

Heberon® (interferón alfa-2b humano recombinante)

Varios estudios clínicos han proporcionado evidencia de los efectos antivirales de los interferones tipo I en pacientes con coronavirus respiratorios.(19,20) En pacientes infectados con SARS-CoV-2 durante el primer mes posterior al inicio del brote en Cuba se evaluó la eficacia terapéutica de IFN alfa-2b en un estudio observacional prospectivo metacéntrico realizado en 16 hospitales de 8 provincias cubanas.(21) Del 11 de marzo al 14 de abril, de los 814 pacientes confirmados con SARS-CoV-2 mediante RT-PCR, 761 (93,4 %) fueron tratados con Heberon® y 53 recibieron el protocolo aprobado sin tratamiento con IFN alfa-2b.

Los pacientes recibieron terapia según el protocolo cubano,(12) que incluía una combinación de antivirales orales (Lopinavir/Ritonavir y Cloroquina) y la administración intramuscular de IFN alfa-2b 3 veces por semana, por 2 semanas. La variable principal de evaluación fue la proporción de pacientes con alta hospitalaria (sin síntomas clínicos ni radiológicos, sin virus detectable por RT-PCR). La variable de evaluación secundaria fue la tasa de letalidad (TL: número de muertes confirmadas entre número de casos confirmados). En este estudio, 82 pacientes (10,1 %) requirieron cuidados intensivos, de estos 42 (5,5 %) fueron tratados con IFN alfa-2b. La proporción de pacientes totalmente recuperados fue mayor en el grupo tratado con IFN alfa-2b en comparación con el grupo control (95,4 % frente a 26,1 %, p <0,01). La tasa de letalidad para todos los pacientes fue del 2,95 %, y para aquellos pacientes que recibieron IFN alfa-2b, la tasa de letalidad se redujo a 0,92.(21)

La tasa de letalidad mundial en ese momento era del 6,34 %, y para las Américas del 4,05 %, según reportes de la OMS y la OPS, respectivamente.(22,23)

Heberferon® (IFN alfa-2b + IFN gamma)

En 2016 el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) obtuvo el registro de una nueva formulación, Heberferon ®, que combina los interferones alfa-2b y gamma, y cuyo uso se aprobó para el tratamiento del carcinoma basocelular, el cáncer de piel más común.(24) Esta formulación de ambos productos en proporciones sinérgicas en un solo vial tiene una mejor actividad biológica, logra un mayor efecto antiviral y puede aumentar el efecto antiproliferativo de 5 a 10 veces más que cada interferón individual, con menos intensidad de reacciones adversas.(25)

Desde principios de la década del 2000 se conoce que la combinación de IFN alfa y gamma podía ser muy eficaz contra los coronavirus.(26) En consecuencia, con la aprobación de las autoridades regulatorias y el Ministerio de Salud Pública, se decidió estudiar su aplicación en los pacientes infectados con el SARS-CoV-2. Se aprobó la realización del estudio clínico controlado y aleatorizado Esperanza, comparando Heberferon® con Heberon®, en pacientes positivos a SARS-CoV-2 que reciben además kaletra y cloroquina.(27, 28)

El producto se administra por vía subcutánea 2 veces por semana, durante 2 semanas consecutivas. Los resultados preliminares muestran que en el 79 % de los pacientes tratados con Heberferon® el virus se elimina a partir de 4 días de iniciado el tratamiento y que ninguno pasó a estado grave o crítico.

Los resultados han mostrado una mayor eficacia terapéutica del Heberferon® en la reducción del tiempo necesario para la eliminación del virus. Esta reducción del tiempo es importante, pues disminuye las posibilidades de complicaciones y la duración de la estadía hospitalaria.

El tratamiento con Heberferon® permitió eliminar el virus en un 96 % de los pacientes que el día 14 permanecían refractarios al tratamiento con la triada Heberon®, kaletra y cloroquina. Estos resultados sugieren la importancia de la inmunidad celular en la eliminación del virus. A partir de estos datos y teniendo en cuenta que ambos interferones se distinguen por sus propiedades antivirales e inmunomoduladoras, se aprobó incorporar Heberferon® como primera opción en el Protocolo de Actuación Nacional en Investigación establecido por el Ministerio de Salud Pública de Cuba.(12)

En un trabajo reciente publicado en Science,(29) Meredith Wadman señala “que el nuevo coronavirus hace parte de su trabajo mortal al deshabilitar los interferones, proteínas poderosas que son los defensores de primera línea del cuerpo contra la invasión viral. Si es así, los interferones sintéticos administrados antes o poco después de la infección pueden domesticar el virus antes de que cause una enfermedad grave, una posibilidad bienvenida que respaldan estudios recientes adicionales”. Más adelante el trabajo expresa que “el ensayo de Stanford es uno de los muchos que ahora prueban interferones contra la COVID-19, incluso en personas que no están enfermas pero que podrían haber estado expuestas al virus. Los primeros resultados de un ensayo controlado en la Universidad de Southampton se esperan para agosto”.(29)

En el tratamiento de la enfermedad severa y grave hay dos productos innovadores que han mostrado buenos resultados: el Jusvinza y el Itolizumab.

Jusvinza, péptido inmunomodulador

Los pacientes con COVID-19 que transitan hacia estadios graves y críticos presentan una marcada hiperinflamación. Esta etapa de la enfermedad está mediada por altas concentraciones de citocinas proinflamatorias, evento biológico conocido como “tormenta de citocinas”. Estos pacientes pueden llegar al colapso cardiovascular y al fallo múltiple de órganos que los conduce a la muerte.(30) En consecuencia, se están utilizando terapias aprobadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.(31)

Jusvinza es un péptido inmunomodulador, diseñado mediante herramientas bioinformáticas, que posee propiedades antinflamatorias. Este péptido se deriva de un epitopo de células T de la proteína de estrés celular (HSP, del inglés heat shock protein), de 60 kDa (HSP60),(32) y se desarrolló en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias, específicamente la artritis reumatoide (AR).(33)

En ensayos ex vivo con células mononucleares de sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide se demostró que el péptido incrementa la frecuencia de las células T reguladoras (Treg) con fenotipo CD4+CD25highFoxp3+, pero no en donantes sanos.(34) En un estudio clínico fase I en pacientes con artritis reumatoide (RPCEC00000238) se demostró la seguridad, el perfil farmacocinético y se obtuvo evidencias de efecto terapéutico.(35) El péptido indujo una disminución significativa de citocinas proinflamatorias como la IL-17 y el IFN-γ, y una reducción de los niveles de anticuerpos antipéptidos citrulinados cíclicos en el plasma de los pacientes. Estos pacientes tuvieron una mejoría clínica significativa y aumentaron su calidad de vida durante la terapia.(35) Adicionalmente, se comprobó que el péptido incide sobre la actividad de neutrófilos, monocitos y macrófagos, atenuando los eventos inflamatorios que median dichas células. Actualmente está en curso un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y a doble ciegas en pacientes con artritis reumatoide (RPCEC00000230) para evaluar la eficacia y seguridad de este candidato terapéutico.

Estas evidencias constituyeron la base para que el CECMED concediera el permiso para el uso compasivo de Jusvinza en el tratamiento de pacientes críticos con la COVID-19 (RPCEC00000313). Se inició el protocolo de acción con Jusvinza el 31 de marzo del 2020, en la unidad de cuidados intensivos del Hospital Militar Luís Díaz Soto de La Habana. En abril fueron tratados con Jusvinza 12 pacientes críticos, todos sometidos a ventilación mecánica invasiva, que tenían al menos una de las siguientes comorbilidades: diabetes, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, asma bronquial y procesos oncológicos activos (esto último en dos casos). El promedio de edad de estos pacientes es de 64 años. Jusvinza se administró por vía intravenosa, 1 mg cada 12 h.

A partir de las 48 h de tratamiento, los pacientes comenzaron a presentar mejoría clínica, gasométrica y radiológica. Posteriormente, todos fueron extubados y se recuperaron en sus casas, bajo estricta vigilancia de sus áreas de salud. Antes de iniciar el tratamiento presentaron linfopenia y una tendencia a la neutrofilia. Durante el tratamiento, los niveles de linfocitos y neutrófilos alcanzaron sus valores normales y los marcadores asociados a la hiperinflamación: proteína C reactiva, ferritina, lactato deshidrogenasa, fibrinógenos, creatinina y las transaminasas fueron normalizándose. Los niveles de las citocinas proinflamatorias involucradas en la tormenta de citocinas (IL-6, TNF-α, IL-1 e IL-10) se redujeron de forma significativa en el transcurso del tratamiento.

El conjunto de estos resultados y el perfil de seguridad demostrado permitieron que se aprobara la inclusión de Jusvinza en el protocolo nacional de tratamiento para los pacientes con COVID-19 en estadios graves y críticos.(12) La extensión de Jusvinza a otros hospitales de Cuba ocurrió el 27 de abril del 2020. Hasta la fecha se han tratado más de 70 pacientes cubanos, en condición de cuidado, graves y críticos. El porcentaje de sobrevida global ha sido mayor del 94 %.

El tratamiento con Jusvinza ha sido seguro, y no se detectó inmunosupresión en ninguno de los pacientes. La administración temprana evitó la progresión de la enfermedad y redujo la letalidad en los pacientes graves y críticos. Estos resultados, que están siendo publicados,(36) permitieron que el CECMED otorgara el Autorizo de Uso de Emergencia a Jusvinza, medicamento innovador de la industria farmacéutica cubana.

Itolizumab, anticuerpo monoclonal anti-CD6

La glicoproteína CD6 es considerada como un antígeno de diferenciación leucocitario. Se expresa fundamentalmente en células T maduras de sangre periférica, donde constituye la mayor parte de la población de células CD3+. Se expresa, además, y en mucha menor proporción en una fracción de células B maduras (células B1a), en timocitos inmaduros y en neuronas de la corteza cerebral.(37) El CD6 media las interacciones entre los linfocitos T y las células presentadoras de antígenos, contribuyendo a la maduración de la sinapsis inmunológica. Se ha demostrado que la coestimulación mediada por CD6 contribuye a la maduración de un patrón Th1 en células T humanas y promueve, preferencialmente, una respuesta proinflamatoria (TNF-α, IL-6 e IFN-γ).(38)

En el Centro de Inmunología Molecular se desarrolló un anticuerpo monoclonal que se une a una región en el dominio distal de la membrana del CD6 humano (dominio 1).(39,40) El anticuerpo reduce la expresión de proteínas intracelulares implicadas en la activación e inhibe la proliferación de células T. El efecto está asociado con la reducción de señales de activación y la producción de citocinas proinflamatorias (interferón-γ, IL-6 y TNF-α).(38) El uso del Itolizumab en la psoriasis y la artritis reumatoide(41, 42) evidenció su seguridad y eficacia, logrando una respuesta clínica relevante y de larga duración. Los estudios en pacientes con psoriasis severa mostraron que el anticuerpo reduce la capacidad de proliferación de las células T y el número de células T productoras de interferón gamma, disminuye los niveles de citocinas proinflamatorias en suero, como la IL-6 y el IFN-γ, y produce una significativa reducción del patrón inflamatorio. Estos antecedentes justificaron el empleo del Itolizumab para disminuir los efectos del síndrome de liberación de citocinas en el paciente infectado por SARS-CoV-2.

En el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas asociada a la COVID-19 el Itolizumab resultó ser seguro. No hubo incremento de infecciones bacterianas por el uso de este producto ni se aprecian reportes relacionados con inmunosupresión. Mejoró notablemente la función ventilatoria. Itolizumab redujo el riesgo de morir de los pacientes de cuidado y graves, en comparación con pacientes controles cubanos con el mismo grado de severidad de la enfermedad. El efecto fue más marcado en los pacientes graves y de cuidado. En adición, en los pacientes de cuidado, el tratamiento con Itolizumab redujo la probabilidad de transitar a la condición de grave o crítico, al compararlos con pacientes que no utilizaron ningún tratamiento inmunomodulador y que presentaban 2 o más de las comorbilidades predictores de gravedad.(43) Hubo una recuperación en las cifras de linfocitos y disminuyeron significativamente los niveles circulantes de IL-6, especialmente en el caso de pacientes críticos y graves.

En resumen, este estudio demostró la capacidad del anticuerpo monoclonal Itolizumab para mejorar los parámetros ventilatorios en pacientes graves y críticos con COVID-19 y disminuir las altas concentraciones iniciales de IL-6, lo que sugiere su potencialidad para controlar el síndrome de liberación de citocinas que ocurre en esta enfermedad. Así mismo, se demostró que su empleo en poblaciones envejecidas y con múltiples comorbilidades no implica un riesgo adicional para la salud de los pacientes. En consecuencia, el uso oportuno del Itolizumab, en combinación con otras terapias antivirales y anticoagulantes, puede reducir la morbilidad y la mortalidad por COVID-19.

Otros medicamentos en evaluación

Los productos descritos en la sección precedente son los que están más avanzados en su desarrollo y en uso en la epidemia de COVID-19 en Cuba, pero no son los únicos. Algunos productos en desarrollo son:

– Péptido CIGB300, inhibidor de la enzima caseína quinasa. Este péptido tiene actividad antiviral en experimentos in vitro utilizando células en cultivo y un modelo de coronavirus bovino. Se aprobó por la agencia regulatoria cubana un ensayo clínico fase I con el péptido CIGB300, debido a que este producto se encuentra en ensayo clínico fase II para tratamiento de cáncer, con suficiente evidencia de seguridad. Este ensayo en pacientes COVID-19 (estudio Atenea)(44) concluyó la inclusión de pacientes y se encuentra en etapa de seguimiento y evaluación de los pacientes.

– Vacuna antimeningocócica VAMENGO-BC, y vacuna CIGB2020 (basada en antígenos del virus de la hepatitis B), ambas empleadas en estudios clínicos como alternativa preventiva para estimular y entrenar el sistema de inmunidad innata. El entrenamiento de la inmunidad innata es un paradigma emergente en la inmunología, que de alguna manera amplía el concepto de memoria inmunológica.

-Vacunas específicas contra el SARS-Cov-2. La biotecnología cubana ha acumulado mucha experiencia en el desarrollo de vacunas; así, el esquema de inmunización cubano incluye 13 vacunas, y de ellas 8 se producen en Cuba. Esta experiencia será útil para el desarrollo de vacunas contra el SARS-Cov-2. Varios grupos trabajan en el desarrollo de candidatos vacunales específicos basados en diversas estrategias y plataformas vacunales con una amplia validación de uso clínico.

Los siguientes proyectos en ejecución están relacionados con el diagnóstico:

– Diagnóstico serológico basado en la tecnología SUMA, del Centro de Inmunoensayo. Ya se dispone de un juego de reactivos, UMELISA SARS-CoV-2 IgG para la detección de anticuerpos IgG contra el virus a partir péptidos sintéticos diseñados por técnicas de bioinformática, que obtuvo el registro del CECMED,(45) y que se está utilizando en estudios epidemiológicos de seroprevalencia que lleva a cabo el MINSAP. Se trabaja en otros juegos de reactivos para la detección de anticuerpos IgM y de antígenos virales, en colaboración con el CIGB. Estos diagnosticadores permitirían una cobertura nacional en la vigilancia epidemiológica en la etapa posterior a la COVID-19.

– Diagnóstico molecular. Se trabaja en la transferencia y desarrollo de tecnología para la ampliación de la red nacional de laboratorios de diagnóstico molecular por PCR, que confiera soberanía tecnológica e incremente la capacidad de pruebas diarias. En este proyecto participan el CIE, el CIGB, Biocen y CNEURO.

– Equipos médicos. El Centro de Neurociencias (CNEURO) trabaja en el diseño y fabricación de un modelo de ventilador mecánico emergente, que debe estar disponible antes de que termine el año, mientras que Combiomed trabaja en un proyecto de un ventilador mecánico de alta gama, que será introducido en el sistema de salud en el año 2021. Se encuentra en curso un ensayo clínico para evaluar la efectividad de la ozonoterapia rectal en la reducción de la carga viral en pacientes con enfermedad leve o moderada, utilizando el equipo Ozomed Plus desarrollado y producido por el Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIC).